《Cell》：富鐵巨噬細(xì)胞被腫瘤劫持以促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移和導(dǎo)致貧血

2025年9月3日，普林斯頓大學(xué)康毅濱教授團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際期刊Cell（IF：45.5）發(fā)表了題為“Tumors hijack macrophages for iron supply to promote bone metastasis and anemia"的研究性論文。該研究揭示，癌細(xì)胞通過“劫持"富含鐵的巨噬細(xì)胞以獲取鐵元素，導(dǎo)致了骨髓中缺乏生成健康紅細(xì)胞所需的鐵元素，使紅細(xì)胞處于未成熟狀態(tài)，從而導(dǎo)致貧血。此外，這些癌細(xì)胞還會(huì)模擬成紅細(xì)胞，從而在骨組織的低氧環(huán)境中維持增殖與存活。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)減緩或阻止骨轉(zhuǎn)移的同時(shí)緩解常常伴隨骨轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的嚴(yán)重貧血的療法開辟了新途徑。

骨骼是一種重要的器官，它為身體提供結(jié)構(gòu)支撐，其內(nèi)部的骨髓則參與造血。然而，骨骼也是癌癥轉(zhuǎn)移的常見部位，骨髓成為轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)的肥沃土壤。因此，骨髓兼具造血功能核心區(qū)和轉(zhuǎn)移灶富集區(qū)的雙重生理特征。臨床上骨轉(zhuǎn)移患者常伴隨貧血現(xiàn)象，但其潛在關(guān)聯(lián)機(jī)制長(zhǎng)期不明。約70%的晚期乳腺癌患者會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，此類轉(zhuǎn)移通常難以治療且患者預(yù)后較差。雖然雙膦酸鹽和地諾單抗等靶向溶骨細(xì)胞的藥物能夠通過調(diào)節(jié)骨重塑過程骨轉(zhuǎn)移治療，但僅能延緩疾病進(jìn)展，無法實(shí)現(xiàn)治愈。骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高、并發(fā)癥多，給患者、護(hù)理人員及醫(yī)療系統(tǒng)均帶來了沉重的臨床負(fù)擔(dān)。因此，深入探索骨轉(zhuǎn)移的機(jī)制并開發(fā)相應(yīng)治療策略，為應(yīng)對(duì)這一未滿足的臨床需求具有重要意義。

研究團(tuán)隊(duì)采用創(chuàng)新的體內(nèi)轉(zhuǎn)移生態(tài)位標(biāo)記系統(tǒng)，結(jié)合分泌型脂溶性mCherry和單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)，鑒定出一類高度特化的VCAM1? CD163? CCR3?富含鐵的巨噬細(xì)胞 (Iron-rich macrophage, iMac) 在骨轉(zhuǎn)移灶中異常聚集并緊密圍繞在癌細(xì)胞周圍。這些在紅細(xì)胞島中負(fù)責(zé)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)以支持紅細(xì)胞生成的巨噬細(xì)胞，在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移小鼠模型中表現(xiàn)出向腫瘤區(qū)域的空間重分布。普魯士藍(lán)染色顯示鐵富集巨噬細(xì)胞在腫瘤-基質(zhì)界面顯著積累，而紅系造血區(qū)域鐵可用性降低。

在健康骨髓中，這群iMac位于成紅細(xì)胞島（erythroblast island，EBI）中央，作為“保育細(xì)胞"為環(huán)繞其周圍的成紅細(xì)胞（紅細(xì)胞前體）提供鐵元素，以支持血紅素和血紅蛋白的合成，從而使紅細(xì)胞具備攜氧和輸氧功能。然而，在骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)，腫瘤通過分泌IL-34和CCL5等信號(hào)分子將此類巨噬細(xì)胞大量招募至腫瘤區(qū)域，致使正常成紅細(xì)胞島數(shù)量顯著減少，可用于紅細(xì)胞生成的鐵供應(yīng)降低。此外，被腫瘤利用的巨噬細(xì)胞還喪失了支持紅細(xì)胞終末成熟的能力（如細(xì)胞核的排出），進(jìn)一步阻礙紅細(xì)胞發(fā)育，加劇貧血的發(fā)生。

研究表明，通過在小鼠模型中清除該類巨噬細(xì)胞可顯著抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進(jìn)程。體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)顯示，iMac能夠促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖。通過鐵螯合劑處理、敲低腫瘤細(xì)胞中的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（CD71/Tfrc）或抑制巨噬細(xì)胞鐵輸出蛋白（Ferroportin/Slc40a1）以阻斷鐵傳遞后，巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的支持作用明顯減弱。此外，在巨噬細(xì)胞中特異性敲除鐵輸出蛋白也可顯著延緩小鼠體內(nèi)骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展。

研究揭示了腫瘤細(xì)胞在缺氧骨髓環(huán)境中的特殊適應(yīng)策略。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組顯示骨轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞上調(diào)血紅素合成酶同時(shí)下調(diào)血紅素加氧酶HMOX1。值得注意的是，這些細(xì)胞通過GATA1介導(dǎo)的β-珠蛋白（HBB）表達(dá)獲得類成紅血細(xì)胞特征。這種表型可塑性使腫瘤細(xì)胞能將劫持的鐵用于血紅蛋白合成，增強(qiáng)其在缺氧骨髓環(huán)境中的存活能力。與鐵循環(huán)巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)可放大缺氧-HBB軸效應(yīng)，提示存在鐵可用性促進(jìn)珠蛋白合成、進(jìn)而加速鐵獲取的正反饋循環(huán)。

研究團(tuán)隊(duì)在骨轉(zhuǎn)移患者的單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)和組織切片分析中進(jìn)一步證實(shí)，類似的富含鐵的巨噬細(xì)胞不僅存在于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移灶，也見于肺癌和腎癌等其他腫瘤的骨轉(zhuǎn)移病灶中。這一發(fā)現(xiàn)提示，劫持含鐵巨噬細(xì)胞可能是多種癌癥類型發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的共同機(jī)制。此外，乳腺癌細(xì)胞中HBB表達(dá)水平升高與骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。

總的來說，骨轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞通過“竊取" EBI 巨噬細(xì)胞的鐵，導(dǎo)致骨髓中缺乏生成健康紅細(xì)胞所需的鐵，使紅細(xì)胞處于未成熟狀態(tài)，從而導(dǎo)致患者貧血。此外，癌細(xì)胞還會(huì)將“竊取"的鐵用于自身，它們通過模擬紅細(xì)胞來適應(yīng)骨髓環(huán)境。在一種名為 GATA1 的血細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的引導(dǎo)下，癌細(xì)胞開始產(chǎn)生血紅蛋白，這與紅細(xì)胞中的血紅蛋白一樣，同樣負(fù)責(zé)運(yùn)輸氧氣。這種“紅細(xì)胞擬態(tài)"使腫瘤能夠在骨組織的缺氧的環(huán)境中便于成長(zhǎng)。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

1.EBI 巨噬細(xì)胞被招募至骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境；

2.EBI 巨噬細(xì)胞通過向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)鐵來促進(jìn)轉(zhuǎn)移；

3.將鐵的供應(yīng)從成紅細(xì)胞轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞會(huì)促進(jìn)貧血；

4.腫瘤細(xì)胞通過模擬紅細(xì)胞來適應(yīng)骨組織缺氧的微環(huán)境。

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原始文獻(xiàn)

Han, Yujiao et al. Tumors hijack macrophages for iron supply to promote bone metastasis and anemia. Cell,  September 03, 2025.