2026年2月4日，美國賓夕法尼亞大學Chengcheng Jin與耶魯大學Rui B. Chang研究團隊，在國際期刊Nature 發(fā)表題為：Tumour–brain crosstalk restrains cancer immunity via a sensory–sympathetic axis的研究論文。該研究發(fā)現肺腺癌中，由迷走感覺神經傳入與交感神經傳出的神經環(huán)路介導的腫瘤–大腦雙向通訊對話神經-免疫軸，以抑制T細胞免疫反應而促進腫瘤生長。神經-免疫軸的關鍵中介是肺泡巨噬細胞（AMs）。
該研究結合基因工程小鼠模型、神經示蹤、組織成像和單細胞轉錄組學技術，利用多種遺傳學工具對不同迷走感覺神經元（VSN）亞型進行選擇性標記和敲除等多層級神經環(huán)路操控以及T細胞抗體清除和肺泡巨噬細胞荷蘭Liposoma氯膦酸鹽脂質體清除等多種技術手段，系統(tǒng)性地揭示了肺腫瘤與大腦之間存在雙向對話。腫瘤通過感覺神經向大腦傳入信息，大腦再通過交感神經傳出信號，以肺泡巨噬細胞為效應者，抑制T細胞的抗癌免疫反應，從而促進癌癥進展。靶向這一腫瘤-大腦回路或可為內臟器官癌癥提供新的治療策略或靶點。
論文截圖
實體瘤受外周神經系統(tǒng)不同分支的支配；腫瘤神經支配增強已被證實與癌癥患者的侵襲性腫瘤表型及不良預后相關。盡管通過神經系統(tǒng)實現的軀體-大腦互作已成為眾多生理和病理狀態(tài)的關鍵調控因素，但大腦如何感知并響應外周器官發(fā)生的腫瘤，以及腫瘤-大腦通信如何塑造癌癥免疫力，目前仍知之甚少。
迷走神經（Vagus nerves/vagal nerves）?是人體第10對腦神經（共12對），也是最長、分布廣泛的混合性神經，承擔著調節(jié)心率、消化、呼吸等關鍵自主功能 。它起源于腦干的延髓，從頸靜脈孔穿出顱腔后，沿頸部下行進入胸腔和腹腔，像一張無形的網覆蓋心臟、肺、胃、肝、腸等內臟器官 。其名稱“迷走"源自拉丁語“vagus"，意為“游走"或“流浪"，形象地描述了它在全身游走分布的特點 。迷走神經的纖維組成約80%為感覺纖維（傳入）?，20%為傳出纖維（傳出）。
迷走神經（Vagus nerves/vagal nerves）作為主要的內感受系統(tǒng)，連接著各類內臟器官與大腦。它們能夠感知多種信號，是維持機體生理穩(wěn)態(tài)的關鍵。在肺組織內，不同亞型的迷走感覺神經元（vagal sensory neuron ，VSN）可響應各類肺部信號，并在呼吸調控中發(fā)揮差異化作用。已有研究表明，迷走感覺神經元末梢局部釋放的神經肽，能夠調控過敏及細菌感染中的免疫應答 。然而，迷走感覺神經元是否會將腫瘤微環(huán)境（TME）的信號傳遞至中樞神經系統(tǒng)，以及這一傳入-傳出神經回路如何影響癌癥進展，目前仍不清楚。
為觀察肺癌中的腫瘤神經支配情況，研究者將整體組織透明化技術與三維成像技術應用于一株由致癌性KrasG12D突變和Trp53基因缺失驅動的基因工程肺腺癌（ lung adenocarcinoma,LUAD）小鼠模型（即 KP 模型）。結果顯示，肺內自發(fā)形成的腫瘤組織中檢測到大量TUBB3+神經纖維，這些纖維既穿透腫瘤組織，又包裹腫瘤團塊（圖1a）。類似地，當將KP-zsGreen腫瘤細胞原位移植到同基因型Baf53b-cre; Rosa26LSL-tdTomato（LSL-tdTomato）小鼠體內時，腫瘤組織被tdTomato陽性神經纖維廣泛浸潤（圖1b）。除泛神經元標志物TUBB3和BAF53b外，還在Vglut2-IRES-cre; Rosa26LSL-tdTomato小鼠中特異性追蹤了LUAD的感覺神經支配情況，發(fā)現在癌性病變區(qū)域存在大量VGLUT2+感覺神經（圖1c）。由于大多數支配肺的感覺神經起源于迷走神經結狀神經節(jié)（VNG），我們進一步使用腺相關病毒（AAVs）對VSNs進行了順行標記，通過將AAV9-CAG-GFP直接注射到腫瘤小鼠的VNG中。一致地，GFP陽性的迷走感覺神經存在于整個KP肺腫瘤中（圖1d）。
圖1.LUAD（肺腺癌）確實受到肺部VSNs（迷走感覺神經元）的支配?
值得注意的是，與鄰近健康肺泡區(qū)域相比，肺腫瘤內部檢測到神經密度顯著增加（圖1b-1d），這表明腫瘤微環(huán)境（TME）中可能存在某些促進感覺神經支配的因子。
為支持這一觀點，通過體外實驗中發(fā)現：迷走感覺神經元（VSNs）與腫瘤組織外植體上清液（tumour explant supernatant，TES）、或者KP 腫瘤細胞條件培養(yǎng)基（TCM）共孵育，亦或與腫瘤細胞直接共培養(yǎng)，均能強效誘導神經突生長（圖1e ）。而健康小鼠的肺組織外植體上清液（LES）無此神經營養(yǎng)作用（圖1e），且 TCM 經熱滅活后該效應顯著減弱，這提示癌細胞可能通過分泌特定蛋白因子刺激迷走感覺神經生長。事實上，晚期 KP 腫瘤細胞中多種神經營養(yǎng)因子的表達顯著上調，包括神經生長因子（NGF）和信號素家族（semaphorins）。在 KP 腫瘤細胞中敲除 NGF 后，其促進迷走感覺神經元神經突生長的能力顯著下降。綜上，我們的研究結果表明，癌細胞分泌的 NGF 等神經營養(yǎng)因子可促進肺癌中的迷走感覺神經支配。
為進一步探究腫瘤對迷走感覺神經元（VSNs）的調控機制，對從健康小鼠和荷瘤小鼠體內分離得到的迷走感覺神經元進行了單細胞RNA測序（scRNA-seq）分析（圖1f ）。在所有迷走感覺神經元群體（Phox2b 陽性）中，第6亞群特異性表達Kcng1基因（圖1g ），該基因是支配肺組織的迷走感覺神經元的高度特異性標志物。將已發(fā)表數據集中通過多重條形碼示蹤技術鑒定的肺支配型迷走感覺神經元（K1-K3 亞群）映射到本研究的單細胞RNA測序圖譜中，發(fā)現其與第6亞群幾乎重合，這進一步證實該亞群為真正的肺支配型迷走感覺神經元。
值得注意的是，差異基因表達分析顯示，在荷瘤和健康狀態(tài)下，第6亞群的轉錄水平變化最為顯著（圖1h ），其中與感覺神經功能相關的基因（Npy1r、Calca）、免疫應答相關的基因（Ifi27l2a、Tifa）以及神經生長相關的基因（Bdnf）均顯著上調（圖 1i）。這表明，腫瘤來源的因子可能誘導肺支配型迷走感覺神經元發(fā)生轉錄重編程。
在迷走感覺神經元（VSNs）中，表達 NPY2R 和 P2RY1 的神經元構成了支配肺組織的迷走感覺纖維的主體，且對肺的生理功能發(fā)揮差異化調控作用。為探究這些分子特征不同的迷走感覺神經元亞群在肺腺癌（LUAD）中的作用，研究者首先向荷瘤的Npy2r-IRES-cre小鼠或P2ry1-IRES-cre小鼠的迷走神經結狀神經節(jié)（VNG）中注射 AAV9-CAG-flex-tdTomato 病毒，對其神經末梢進行順行標記，隨后對肺組織進行免疫熒光成像。
值得注意的是，在 KP 肺腫瘤組織內僅檢測到 Npy2r 陽性迷走感覺神經，而未發(fā)現 P2ry1 陽性神經纖維（圖 2a）。這一分布模式與下述發(fā)現一致：表現出腫瘤相關基因表達變化的第 6 亞群迷走感覺神經元高表達 Npy2r，但不表達 P2ry1。
接下來，為明確這些迷走感覺神經元亞群在肺癌進展中的功能相關性，研究者分別向 Npy2r-IRES-cre; LSL-DTR小鼠或 P2ry1-IRES-cre; LSL-DTR小鼠的迷走神經結狀神經節(jié)注射白喉毒素（DT），實現對迷走神經NPY2R陽性或 P2RY1陽性神經元的選擇性耗竭。顯著的是，耗竭Npy2r陽性迷走感覺神經元可顯著降低肺腫瘤負荷，而耗竭P2ry1陽性迷走感覺神經元則無此效應（圖 2b、2c），這表明迷走感覺神經元在腫瘤調控中具有亞群特異性作用。
已有研究表明，迷走神經中Npy2r陽性神經元大多共表達Trpv1基因，且對辣椒素產生應答，而P2ry1陽性神經元則無此特征。與此一致的是，單細胞RNA測序（scRNA-seq）分析顯示，在支配肺的迷走感覺神經元中，Npy2r 與 Trpv1 存在表達重疊 。為進一步闡明這些迷走感覺神經元亞群在肺腺癌（LUAD）中的作用，研究者在Trpv1-cre小鼠中進行了順行標記實驗。結果顯示，Trpv1陽性迷走感覺神經元對肺腫瘤形成了密集的神經支配（圖 2d），這與在Npy2r-IRES-cre小鼠中觀察到的分布模式一致。此外，與周圍健康肺泡區(qū)域相比，腫瘤區(qū)域中Npy2r陽性和Trpv1陽性迷走感覺纖維均顯著富集。在Trpv1-cre; LSL-DTR小鼠中，通過迷走神經結狀神經節(jié)（VNG）注射白喉毒素（DT）靶向耗竭Trpv1陽性迷走感覺神經元后，肺腫瘤生長受到顯著抑制，其效果與在 Npy2r-IRES-cre; LSL-DTR小鼠中耗竭 Npy2r 陽性迷走感覺神經元的效果相當（圖 2e ）。對Trpv1-cre; LSL-DTR小鼠迷走神經結狀神經節(jié)的RNAscope原位雜交實驗證實：大多數 Npy2r 陽性迷走感覺神經元共表達Trpv1（89%，559個神經元中496個），同時大多數 Trpv1 陽性迷走感覺神經元也共表達Npy2r（77%，642個神經元中496個）；且經迷走神經注射白喉毒素后，這兩類神經元均被有效耗竭（約 98%）。鑒于它們在分子特征和功能上的高度一致性，此后我們將這類迷走感覺神經元稱為迷走神經 NPY2R/TRPV1陽性神經元，它們代表了一類對肺腫瘤生長調控至關重要的功能性迷走感覺神經元亞群。
值得注意的是，當 Trpv1-cre; LSL-DTR 小鼠與其 Cre 陰性的 LSL-DTR 同窩小鼠接受相同劑量的白喉毒素（DT）處理時，前者的腫瘤負荷顯著降低。這一結果重現了之前 PBS 對照組與 DT 處理組的差異，同時排除了 DT 處理的非特異性效應。此外，將KrasLSL-G12D/wt; p53fl/fl（KP）小鼠與Trpv1DTR + 小鼠進行雜交，以在自發(fā)肺腺癌（LUAD）模型中探究 Trpv1 陽性迷走感覺神經元（VSNs）的作用。腫瘤誘導后三周，對小鼠進行迷走神經結狀神經節(jié)（VNG）白喉毒素注射，該操作可耗竭 KP; Trpv1DTR+小鼠體內的Trpv1陽性迷走感覺神經元，但對其DTR陰性同窩小鼠無此作用。在此實驗設置下，Trpv1 陽性迷走感覺神經元的缺失顯著抑制了肺腺癌的進展，具體表現為總體腫瘤負荷降低以及高級別腺癌結節(jié)的發(fā)生率下降（圖 2f）。
作為補充研究手段，通過向迷走神經結狀神經節(jié)（VNG）內注射樹脂毒素（RTX）對Trpv1陽性迷走感覺神經元（VSNs）進行化學去神經支配，同樣能強效抑制肺腫瘤生長。相比之下，鞘內注射RTX雖能有效耗竭背根神經節(jié)（DRG）中的Trpv1陽性神經元，但不影響Trpv1陽性迷走感覺神經元，且對肺腫瘤負荷幾乎無影響。這些結果表明，對肺腺癌（LUAD）調控起關鍵作用的是迷走神經結狀神經節(jié)傳入神經，而非背根神經節(jié)傳入神經。
此外，為特異性靶向支配荷瘤肺組織的Trpv1陽性迷走感覺神經元，在Trpv1-cre小鼠中，通過氣管內遞送攜帶Cre誘導型抑制性設計性受體（DREADD，即僅由設計藥物激活的受體）hM4Di 的逆行腺相關病毒（AAVs），該病毒受神經元啟動子調控。腫瘤接種后給予-N-氧化物（CNO）處理，對這一特定迷走感覺神經元亞群進行化學遺傳學滅活，結果顯著抑制了肺腫瘤生長（圖 2g），其效應與遺傳耗竭迷走神經NPY2R陽性或TRPV1陽性神經元的效果一致。
除腫瘤生長受抑外，Trpv1 陽性迷走感覺神經元耗竭的小鼠還表現出中位生存期顯著延長、腫瘤相關體重下降減輕，且筑巢評分維持在較高水平 —— 這一指標提示小鼠的活動能力和健康狀況得到改善。這些數據表明，靶向Trpv1陽性迷走感覺神經元不僅能抑制肺腺癌，還能為宿主的生理狀態(tài)和行為帶來切實益處。為證實該發(fā)現的臨床相關性，研究顯示TUBB3、UCHL1（編碼 PGP9.5）或TRPV1的表達水平均與非小細胞肺癌（NSCLC）患者的總生存期呈顯著負相關。綜上，這些研究結果證實，迷走神經NPY2R/TRPV1陽性神經元在肺癌進展中發(fā)揮著關鍵的促癌作用。
圖2.迷走神經 NPY2R/TRPV1 神經元促進肺腺癌生長
值得注意的是，利用透明化增強三維成像（Ce3D）技術對荷瘤肺組織進行多重體積成像顯示，CD11c陽性髓系細胞和CD3陽性T細胞等免疫細胞在腫瘤支配神經周圍富集（圖 3a）。此外，通過抗體介導耗竭CD4和CD8T細胞后，耗竭 Trpv1陽性或Npy2r陽性迷走感覺神經元（VSNs）所產生的腫瘤抑制效應被消除（圖 3b ）。這表明，迷走神經NPY2R/TRPV1陽性神經元可能通過調控宿主免疫力來促進肺腫瘤生長。
為闡明迷走感覺神經元（VSNs）對腫瘤相關免疫應答的調控機制，研究者采用高維光譜流式細胞術評估了各類免疫細胞群的豐度與活性。結果顯示，在 Trpv1陽性迷走感覺神經元完整或耗竭的荷瘤小鼠肺組織中，中性粒細胞、樹突狀細胞或單核細胞未出現顯著差異，但肺泡巨噬細胞和T細胞亞群發(fā)生了顯著變化。具體而言，耗竭迷走神經NPY2R陽性或TRPV1陽性神經元后，腫瘤反應性 T細胞應答顯著增強，表現為荷瘤肺組織和腫瘤引流淋巴結中干擾素γ陽性（IFNγ?）CD4 T細胞及干擾素γ 陽性 / 腫瘤壞死因子陽性（IFNγ?TNF?）CD8 T細胞的豐度均顯著升高（圖 3c ）。免疫熒光染色進一步證實，與迷走感覺神經元完整對照組的大小匹配腫瘤相比，Trpv1陽性迷走感覺神經元耗竭小鼠的肺腫瘤病灶內CD8 T細胞密度更高（圖 3d）。相比之下，耗竭Npy2r陽性或 Trpv1陽性迷走感覺神經元并未增強脾臟中CD4或CD8 T細胞的活性，這表明這些迷走感覺神經元亞群特異性抑制肺局部腫瘤微環(huán)境（TME）中的抗腫瘤T細胞應答。
除效應T細胞亞群的變化外，當迷走神經NPY2R陽性或TRPV1陽性神經元被耗竭時，腫瘤相關肺泡巨噬細胞還表現出精氨酸酶 1（ARG1）表達顯著降低，同時細胞表面主要組織相容性復合體II類分子（MHC-II）表達升高（圖 3e、3f ）。由于ARG1在介導T細胞抑制中發(fā)揮關鍵作用，而MHC-II 表達與肺泡巨噬細胞的抗原呈遞活性呈正相關，這一結果表明，迷走神經NPY2R/TRPV1陽性神經元可促進肺泡巨噬細胞向免疫抑制表型極化。相比之下，耗竭迷走神經 P2RY1陽性神經元對腫瘤相關肺泡巨噬細胞和 T 細胞的影響極小，這提示不同迷走感覺神經元（VSNs）亞群在免疫調控和癌癥調控中具有獨特作用。
為進一步驗證肺泡巨噬細胞在Npy2r陽性/Trpv1陽性迷走感覺神經元介導的促癌效應中的功能相關性，研究者向荷瘤小鼠氣管內遞送荷蘭Liposoma的氯膦酸脂質體（clodronate liposomes，CP-005-005），該操作可有效清除肺駐留肺泡巨噬細胞，且不影響其他主要髓系細胞群。這種氯膦酸介導的肺泡巨噬細胞耗竭顯著抑制了肺腫瘤生長（圖 3g，G2 與 G1 對比），證實了該模型中肺泡巨噬細胞的促癌作用。
值得注意的是，在肺泡巨噬細胞缺失的情況下，耗竭Trpv1陽性迷走感覺神經元不再產生腫瘤抑制效應（圖 3g，G3 與 G2 對比），這表明肺泡巨噬細胞是迷走感覺神經元介導的肺腺癌（LUAD）促癌效應所必需的。相比之下，1 型常規(guī)樹突狀細胞（cDC1s，可向 CD8 T 細胞交叉呈遞抗原）的缺失，并不足以削弱耗竭Trpv1陽性迷走感覺神經元所產生的腫瘤抑制效應。
綜上，這些結果揭示：迷走神經NPY2R/TRPV1陽性神經元通過促進肺泡巨噬細胞向免疫抑制表型轉化并抑制腫瘤反應性T細胞，在抑制抗腫瘤免疫力中發(fā)揮關鍵作用；而耗竭這類神經元可增強癌癥免疫監(jiān)視，進而抑制腫瘤生長。
圖3.迷走神經 NPY2R/TRPV1 神經元利用肺泡巨噬細胞抑制抗腫瘤免疫
接下來，研究人員旨在明確介導迷走神經NPY2R/TRPV1陽性神經元調控肺腺癌（LUAD）作用的下游神經通路。作為迷走內感受系統(tǒng)的一部分，感覺傳入神經可能將外周信號傳遞至大腦，進而調控傳出神經活動；或者，迷走感覺神經元（VSNs）可能通過其肺內局部末梢釋放神經肽，直接調控周圍細胞。在已知由Trpv1陽性感覺神經元產生的主要神經肽中，研究者發(fā)現編碼降鈣素基因相關肽（CGRP）的基因在支配肺的Npy2r陽性迷走感覺神經元中高表達，而在P2ry1陽性迷走感覺神經元中不表達。為評估CGRP在迷走感覺神經元介導的肺腺癌調控中的潛在作用，研究者采用多種給藥方案（全身給藥、局部給藥及不同給藥時間點）施用CGRP受體拮抗劑BIBN4096。與耗竭或滅活Trpv1陽性/Npy2r陽性迷走感覺神經元所觀察到的強效免疫刺激及腫瘤抑制效應不同，在匹配條件下阻斷CGRP信號通路并未改變肺腫瘤生長或腫瘤相關免疫應答。這些截然不同的結果表明，迷走神經NPY2R/TRPV1陽性神經元的促癌作用不依賴于CGRP。
鑒于上述研究結果不支持迷走感覺神經元（VSNs）介導的局部反射機制，研究人員接下來探究了迷走神經NPY2R/TRPV1陽性神經元是否在肺腺癌（LUAD）中介導腫瘤-大腦通信。已有研究表明，支配肺的感覺神經主要起源于迷走神經結狀神經節(jié)（VNG）中的神經元，這些神經元將信號傳遞至腦干的孤束核（NTS）；而孤束核神經元進而可直接投射至延髓頭端腹外側區(qū)（RVLM）。盡管迷走感覺神經元-延髓頭端腹外側區(qū)軸系已被證實參與調控呼吸、心血管及腸道穩(wěn)態(tài)中的交感神經輸出，但其在癌癥生物學中的功能相關性尚未明確。研究團隊發(fā)現，向Trpv1-cre小鼠氣管內遞送攜帶Cre誘導型興奮性設計性受體（DREADD）hM3Dq的逆行腺相關病毒（AAVs），隨后給予 - N - 氧化物（CNO）處理，對支配肺的 Trpv1 陽性迷走感覺神經元進行化學遺傳學激活，可在健康小鼠的孤束核（NTS）和延髓頭端腹外側區(qū)（RVLM）神經元中引發(fā)強效的FOS蛋白誘導表達。在荷瘤小鼠中也觀察到了相同的激活模式，這表明肺腫瘤會劫持這一預先存在的迷走感覺神經元 - 延髓頭端腹外側區(qū)內感受通路。
值得注意的是，耗竭迷走神經TRPV1陽性或NPY2R陽性神經元后，延髓頭端腹外側區(qū)（RVLM）內表達 VGLUT2（由 Slc17a6 基因編碼）的交感節(jié)前運動神經元中Fos蛋白表達顯著降低（圖 4a、4b）。為證實這些神經元在驅動交感神經輸出中的關鍵作用，研究者對VGLUT2陽性延髓頭端腹外側區(qū)神經元進行化學遺傳學激活，結果顯著增強了胸神經節(jié)中交感神經元的活性。與之一致的是，迷走感覺神經元（VSNs）耗竭后，腫瘤誘導的延髓頭端腹外側區(qū)激活消失，進而消除了胸神經節(jié)交感神經元中下游的 FOS 蛋白誘導表達（圖 4c）。為直接探究延髓頭端腹外側區(qū)交感節(jié)前神經元在肺腺癌（LUAD）中的功能相關性，研究者向Vglut2-cre小鼠的延髓頭端腹外側區(qū)遞送攜帶Cre誘導型 hM4Di 的腺相關病毒（AAVs），以靶向該神經元群體。通過- N - 氧化物（CNO）介導對這些延髓頭端腹外側區(qū)神經元進行化學遺傳學沉默，顯著抑制了肺腫瘤生長（圖 4d）。鑒于延髓頭端腹外側區(qū)節(jié)前運動神經元調控外周器官的交感神經張力，這些結果表明，支配肺的迷走感覺神經元將腫瘤來源的信號傳遞至延髓頭端腹外側區(qū)回路，進而驅動交感傳出活動參與癌癥調控。
接下來，研究者探究了中樞迷走感覺神經元 - 延髓頭端腹外側區(qū)（VSN-to-RVLM）通路如何影響向肺腫瘤微環(huán)境（TME）的交感神經輸出。耗竭迷走感覺神經元（VSNs）后，KP 腫瘤周圍酪氨酸羥化酶（TH）陽性交感神經纖維的密度顯著降低（圖 4e），且肺組織中去甲腎上腺素濃度也顯著下降（圖 4f）。相比之下，腫瘤相關的副交感神經支配本就極少，且在迷走感覺神經元耗竭的小鼠中未受影響（圖 4g ），這表明在肺腺癌（LUAD）中，迷走神經 NPY2R/TRPV1陽性神經元與交感傳出通路存在選擇性關聯。值得注意的是，在腫瘤負荷出現可檢測到的降低之前的早期時間點，迷走感覺傳入神經的缺失就已導致延髓頭端腹外側區(qū)交感節(jié)前神經元活性及腫瘤的交感神經支配均顯著減弱。這一發(fā)現排除了交感通路的變化是腫瘤生長差異繼發(fā)結果的可能性，反而證實交感神經激活是由上游迷走感覺神經向延髓頭端腹外側區(qū)的信號輸入所驅動。
為評估這些研究發(fā)現的臨床相關性，研究者對公開可用的癌癥基因組圖譜（TCGA）肺腺癌（LUAD）數據集進行了迷走感覺神經和交感神經特征分析?？紤]到在bulk測序數據中某些神經元基因可能會被腫瘤細胞異位表達，研究者采用了包含迷走感覺神經元（VSN）特異性基因和交感神經特異性基因的多基因特征分析方法，并對每位患者進行了單樣本基因集富集分析（ssGSEA）。與小鼠實驗結果一致，迷走感覺神經元和交感神經聯合基因特征的高表達與患者生存期縮短及 CD8 T 細胞浸潤減少顯著相關。此外，鑒于研究數據支持 “感覺神經支配增強驅動交感神經輸出增加" 的模型，研究者還分別對迷走感覺神經元和交感神經基因特征進行了單樣本基因集富集分析。結果顯示，與兩類基因特征均為低評分的患者相比，迷走感覺神經元和交感神經評分均為高評分的患者生存期更短，且 CD8 T 細胞應答減弱。綜上，這些結果揭示了一個傳入 - 傳出反饋環(huán)路：迷走神經NPY2R/TRPV1陽性神經元向延髓頭端腹外側區(qū)（RVLM）傳遞感覺信號，進而引發(fā)交感神經輸出，形成連接肺腫瘤、大腦與腫瘤微環(huán)境（TME）的調控通路，最終調控肺腺癌的進展。
圖4.LUAD 參與 VSN 到交感神經回路
去甲腎上腺素（NE）是交感神經產生的主要神經遞質，通過腎上腺素能受體發(fā)揮作用。據報道，β?腎上腺素能受體（ADRB2）在人非小細胞肺癌（NSCLC）中表達量最高。為探究交感–ADRB2 信號通路在迷走感覺神經元（VSN）介導的促瘤效應中的生物學相關性，研究者使用霧化吸入型沙丁胺醇（一種高選擇性 ADRB2 激動劑）處理Trpv1?迷走感覺神經元缺陷型小鼠。重要的是，結果顯示：通過吸入沙丁胺醇在局部激活交感通路，可顯著促進Trpv1?迷走感覺神經元缺失小鼠的肺腫瘤生長，并將腫瘤負荷恢復至與迷走感覺神經元完整小鼠相近的水平（圖 5a）。
值得注意的是，去甲腎上腺素在體外對 KP 腫瘤細胞的生長幾乎沒有影響，這表明癌細胞并非交感神經的直接作用靶點。相比之下，將野生型腫瘤細胞原位移植到ADRB2敲除（Adrb2?/?）小鼠和野生型對照小鼠后，前者的腫瘤負荷顯著降低（圖 5b），提示交感–ADRB2信號以非腫瘤細胞自主性的方式調控肺腺癌生長。此外，ADRB2缺失會消除耗竭Trpv1?迷走感覺神經元所帶來的抑瘤效應，進一步證實交感–ADRB2 軸是迷走感覺神經元介導的內感受通路在肺腺癌中發(fā)揮作用的下游效應機制。
由于肺泡巨噬細胞和T細胞均為迷走感覺神經元（VSN）介導腫瘤調控所必需（圖 3b、g），研究人員接下來探究了交感–ADRB2 通路如何影響這些免疫細胞群。與耗竭Npy2r?或 Trpv1?迷走感覺神經元后觀察到的免疫表型相似，在 Adrb2?/?小鼠中阻斷 ADRB2信號可使免疫抑制型ARG1?肺泡巨噬細胞顯著減少，同時抗腫瘤 CD4 和 CD8 T 細胞顯著增多（圖 5c、d）。
值得注意的是，ADRB2缺失消除了Trpv1?迷走感覺神經去支配對腫瘤相關免疫應答的作用；而通過吸入沙丁胺醇激活 β?腎上腺素能信號，則逆轉了迷走感覺神經元耗竭所誘導的肺泡巨噬細胞和T細胞變化。
綜上，功能獲得與功能缺失實驗共同證實：ADRB2信號對于迷走感覺神經元–交感神經軸介導的抗腫瘤免疫神經調控，既是必需的，也是充分的。
為進一步明確交感–ADRB2通路是否直接作用于免疫細胞，研究人員構建了嵌合小鼠模型：將野生型或Adrb2?/?骨髓分別移植到Trpv1-cre; LSL-DTR小鼠體內。結果顯示，在迷走感覺神經元（VSNs）完整的小鼠中，造血系統(tǒng)來源細胞缺失ADRB2足以增強抗腫瘤免疫應答并抑制肺腺癌（LUAD）生長（圖 5e–g，G1 對比 G3）。
相比之下，在Trpv1?迷走感覺神經元被耗竭的小鼠中，造血細胞是否表達 ADRB2對腫瘤表型及免疫表型均不再產生影響（圖 5e–g，G2 對比 G4）。這一上位效應證實：通過β?腎上腺素能信號實現的腫瘤調控，依賴于完整的迷走感覺通路。此外，免疫細胞缺失ADRB2可消除耗竭Trpv1?迷走感覺神經元所帶來的抑瘤效應與免疫激活效應（圖 5e–g，G3 對比 G4，與 G1 對比 G2 形成鮮明反差）。
綜上，這些結果表明：迷走感覺神經元–交感神經軸通過免疫細胞中的 β? 腎上腺素能信號促進肺腺癌進展。
圖5.迷走神經感覺到交感神經軸通過肺泡巨噬細胞中的β2腎上腺素能信號抑制抗腫瘤免疫
由于肺泡巨噬細胞和T細胞是敲除 NPY2R/TRPV1 型迷走感覺神經元后受影響最主要的免疫細胞群，研究人員接下來探究了肺泡巨噬細胞或T細胞是否為交感–ADRB2 通路的直接作用靶細胞。
值得注意的是，腫瘤相關肺泡巨噬細胞特異性表達Adrb2，而不表達其他腎上腺素能受體。此外，從KP小鼠肺腫瘤中分離的肺泡巨噬細胞，其Adrb2表達水平顯著高于CD8 T細胞。
為驗證去甲腎上腺素–ADRB2信號可直接促使肺泡巨噬細胞向免疫抑制表型轉化，研究人員發(fā)現：在體外培養(yǎng)的野生型肺泡巨噬細胞中，去甲腎上腺素處理可顯著上調 Arg1 的表達（圖 5h）；而在ADRB2敲除的肺泡巨噬細胞中，無論在靜息狀態(tài)還是在腫瘤來源因子刺激下，Arg1表達均明顯降低（圖 5i）。相比之下，CD8 T細胞在體外經去甲腎上腺素處理后，其腫瘤殺傷能力并未發(fā)生改變。這表明在肺癌中，肺泡巨噬細胞（而非T細胞）很可能是迷走感覺神經元–交感神經–去甲腎上腺素通路的主要作用靶細胞。
為明確肺泡巨噬細胞在將迷走感覺神經元–交感神經環(huán)路與腫瘤免疫關聯起來中的作用，研究人員開展了一項四組體內實驗，旨在檢測在存在或不存在神經信號的情況下，清除肺泡巨噬細胞對T細胞應答及腫瘤生長的影響。
在野生型小鼠中，經荷蘭Liposoma氯膦酸鹽脂質體清除肺泡巨噬細胞后，IFNγ?TNF? CD8 T細胞的數量顯著增多，腫瘤負荷也明顯降低（擴展數據圖 9i、9j，G1 對比 G3）。這表明當迷走感覺神經元–交感神經軸完整時，肺泡巨噬細胞會抑制抗腫瘤T細胞應答。
相比之下，在Adrb2?/? 小鼠（交感–ADRB2 信號通路被破壞）中，氯膦酸鹽脂質體處理對腫瘤負荷和T細胞活性均無影響（擴展數據圖 9i、9j，G2 對比 G4），提示ADRB2信號是肺泡巨噬細胞發(fā)揮免疫抑制功能所必需的。
值得注意的是，清除肺泡巨噬細胞可消除由ADRB2缺失（擴展數據圖 9i、9j，G3 對比 G4，與 G1 對比 G2 形成對照）或Trpv1?迷走感覺神經元耗竭（擴展數據圖 9k）所誘導的增強型抗腫瘤免疫效應。
綜上，這些數據表明：迷走感覺神經元–交感神經環(huán)路以肺泡巨噬細胞依賴的方式、通過ADRB2介導機制抑制腫瘤反應性T細胞。
為直接驗證ADRB2信號在肺泡巨噬細胞中的功能重要性，研究人員構建了混合骨髓嵌合體模型：對經輻照處理的Npy2r-IRES-cre; LSL-DTR受體小鼠，移植Adrb2?/?骨髓與CD11c-cre; Ppargfl/fl骨髓的混合物，從而僅在肺泡巨噬細胞中特異性敲除 ADRB2（擴展數據圖 9l）。
結果顯示，肺泡巨噬細胞特異性敲除ADRB2足以使其表型恢復正常，并消除耗竭Npy2r?迷走感覺神經元所帶來的T細胞激活及腫瘤抑制效應（擴展數據圖 9m–o）。
值得注意的是，盡管已有研究報道ADRB1過表達或背根神經節(jié)傷害性感受神經元釋放的CGRP可促進CD8 T細胞耗竭 ，但該研究在調控ADRB2信號或迷走感覺神經元后，并未觀察到KP腫瘤內耗竭型CD8 T細胞出現顯著變化（擴展數據圖 9p–t）。
綜上，這些發(fā)現證實：由迷走感覺–交感神經通路介導的腫瘤–大腦交流，通過激活肺泡巨噬細胞中的β?腎上腺素能信號來抑制抗腫瘤免疫。
擴展數據圖9.AMs中的NE-ADRB2信號抑制了VSN到交感神經軸下游的抗腫瘤免疫
總之，本研究鑒定出一條傳入神經–傳出神經環(huán)路介導的腫瘤–大腦交流軸，該軸通過構建免疫抑制性腫瘤微環(huán)境促進腫瘤發(fā)生。在肺腫瘤微環(huán)境（TME）中,腫瘤來源因子促進迷走感覺神經元（VSNs）的神經支配與激活；感覺傳入神經隨后將信號傳遞至腦干延髓頭端腹外側區(qū)（RVLM）神經元，驅動傳出性交感神經活動增強，并使腫瘤微環(huán)境中的去甲腎上腺素（NE）水平升高；去甲腎上腺素進而通過肺泡巨噬細胞（AM）中的ADRB2 信號促進其向免疫抑制表型分化，從而抑制腫瘤反應性T細胞應答（擴展數據圖 10）。綜上，感覺傳入與交感傳出的功能性整合形成了一條神經環(huán)路介導的腫瘤–大腦雙向通訊，通過抑制抗腫瘤免疫，進而促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。
擴展數據圖10.由迷走感覺–交感神經軸介導的腫瘤–大腦雙向交互作用模式圖
肺泡巨噬細胞中的 β?腎上腺素能信號，是迷走感覺–交感神經軸介導免疫抑制的關鍵效應通路。肺泡巨噬細胞作為肺部最主要的免疫細胞，高表達ADRB2，且位置緊鄰腫瘤相關神經末梢。本研究表明，利用基因、藥物及化學遺傳學手段阻斷迷走感覺–交感–ADRB2通路，可顯著抑制肺癌進展。與此一致，臨床研究也顯示，β受體阻滯劑可改善接受多種方案治療的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的生存。綜上，這些發(fā)現揭示了內臟器官腫瘤中大腦與免疫調控之間的關鍵聯系，表明靶向迷走感覺–交感神經環(huán)路以增強抗腫瘤免疫具有重要的治療潛力。
荷蘭Liposoma是巨噬細胞清除劑Clodronate Liposomes氯膦酸鹽脂質體的發(fā)明人。作為金標準的體內單核巨噬細胞清除試劑，其憑借穩(wěn)定的化學性質、高效的清除能力及良好的生物相容性，已成為全球單核巨噬細胞清除的不二藥物。產品被引頻頻見刊Cell，Nature和Science，助力突破發(fā)現，拓展科學邊界。
本Nature論文，研究人員就使用了荷蘭Liposoma的巨噬細胞清除劑氯膦酸鹽二鈉脂質體Clodronate Liposomes，貨號CP-005-005。研究者向荷瘤小鼠氣管內遞送荷蘭Liposoma的氯膦酸脂質體（clodronate liposomes，CP-005-005），該操作可有效清除肺駐留肺泡巨噬細胞，且不影響其他主要髓系細胞群。氯膦酸脂質體介導的肺泡巨噬細胞耗竭顯著抑制了肺腫瘤生長（圖 3g，G2 與 G1 對比），證實了該模型中肺泡巨噬細胞的促癌作用。
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原始文獻：
Wei, H.K., Yu, C.D., Hu, B. et al. Tumour–brain crosstalk restrains cancer immunity via a sensory–sympathetic axis. Nature 650, 1007–1016 (2026). //doi.org/10.1038/s41586-025-10028-8
