《Science》：唾液酸化的CD43形成了一個糖免疫屏障，抑制抗白血病免疫

2026年4月9日，由哈佛醫(yī)學(xué)院與麻省理工學(xué)院Todd R. Golub和Robert T. Manguso教授研究團(tuán)隊，在國際頂尖期刊Science在線發(fā)表題為：Sialylated CD43 forms a glyco-immune barrier that restrains antileukemic immunity的論文。研究發(fā)現(xiàn)在人急性髓系白血?。ˋML），逃避巨噬細(xì)胞吞噬的“別吃我"的信號是CD43而不是CD47。

研究人員通過體外全基因組功能缺失型 CRISPR 篩選，鑒定出調(diào)控人巨噬細(xì)胞吞噬作用的主要通路。出人意料的是，盡管CD47在小鼠模型中被明確證實為關(guān)鍵的“別吃我"經(jīng)典信號，但該研究指出，在人體內(nèi)CD47對巨噬細(xì)胞的抑制作用可能較弱，真正的免疫屏蔽機(jī)制或由CD43修飾形成的“糖盾"主導(dǎo)。CD43是AML逃避巨噬細(xì)胞吞噬的關(guān)鍵分子。經(jīng)O-連接糖基化和唾液酸化修飾的CD43形成糖免疫屏障，物理隔絕了巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷。CD43不僅抑制人巨噬細(xì)胞吞噬作用，還可抑制人自然殺傷（NK）細(xì)胞與 T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性。從而抑制抗白血病免疫反應(yīng)。

?急性髓系白血病（AML）?是一種?骨髓中異常原始粒細(xì)胞快速增殖?的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，多見于成人，?起病急、進(jìn)展快?，需及時干預(yù)。其病因與?基因突變、化學(xué)毒物、輻射、遺傳因素?相關(guān)，治療以?化療、靶向治療、造血干細(xì)胞移植?為主，預(yù)后與?年齡、基因分型、治療反應(yīng)?密切相關(guān)。

CD47，也被稱為整合素相關(guān)蛋白(integrin associated protein，IAP)，是免疫球蛋白超家族成員。在多種正常細(xì)胞中廣泛表達(dá)，如紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞。此外還在干細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞中表達(dá)。生理下尤其在紅細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)?。

CD47可與信號調(diào)節(jié)蛋白α (Signal regulatory protein α , SIRP α)、血小板反應(yīng)蛋白(thrombospondin-1, TSP1)以及整合素(integrins)相互作用，介導(dǎo)凋亡、增殖、免疫等一系列的反應(yīng)。

CD47 與巨噬細(xì)胞表面的 SIRPα 受體結(jié)合會表達(dá) “別吃我" 信號。然而，這一生理機(jī)制被狡猾的腫瘤細(xì)胞利用，腫瘤細(xì)胞也會通過高表達(dá)CD47，逃脫被巨噬細(xì)胞吞噬。理論上講，靶向CD47 抗體可以阻斷腫瘤細(xì)胞上的“別吃我"信號，激活 “吃我" 信號，促使巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞。

十年前，也是就2016年，一家以CD47命名的公司，F(xiàn)orty Seven公司成立。其創(chuàng)始人是斯坦福大學(xué)的Irv Weissman教授。該公司的主打研發(fā)項目是一種名為5F9(magrolimab)的抗CD47單克隆抗體。

Forty Seven公司成立伊始就獲得7500萬美元的A輪融資，使得CD47抗體幾乎一夜之間爆紅，被行業(yè)普遍認(rèn)為是繼PD-1/PD-L1之后，腫瘤免疫領(lǐng)域的下一個重要靶點。當(dāng)時的研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞比正常細(xì)胞表達(dá)了更多的CD47分子，釋放"別吃我"信號，因此巨噬細(xì)胞就不會吞噬癌細(xì)胞。

很快，CD47抗體5F9就被美國FDA授予的快速通道資格和孤兒藥資格。2019年的臨床數(shù)據(jù)非常積極，藥效也不錯。亮眼的表現(xiàn)，吸引吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）于2020年3月2日? 宣布與Forty Seven達(dá)成最終收購協(xié)議，以每股95.50美元現(xiàn)金、總價值約49億美元的價格收購該公司。

介紹：
腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞可通過吞噬作用和或直接殺傷腫瘤細(xì)胞活性發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。腫瘤細(xì)胞的吞噬經(jīng)由抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）和抗體非依賴性細(xì)胞吞噬作用（AICP）兩種機(jī)制實現(xiàn)。盡管已有充分證據(jù)表明巨噬細(xì)胞能夠在急性髓系白血病（AML）及其他疾病中介導(dǎo)腫瘤控制，但包括抗 CD47 中和抗體在內(nèi)、可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能的治療藥物，并未帶來臨床結(jié)局的改善。因此，研究人員需要更全面地闡明抑制人巨噬細(xì)胞吞噬作用的腫瘤內(nèi)在因子。

原理：
為系統(tǒng)性鑒定調(diào)控人巨噬細(xì)胞吞噬作用的關(guān)鍵信號通路，研究團(tuán)隊在與人單核細(xì)胞來源巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)的人急性髓系白血?。ˋML）細(xì)胞系中，開展了全基因組 CRISPR 敲除篩選。

結(jié)果：
研究人員通過體外全基因組功能缺失 CRISPR 篩選，鑒定出調(diào)控人巨噬細(xì)胞介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis , ADCP）與抗體非依賴性細(xì)胞吞噬作用（antibody-independent cellular phagocytosis, AICP）的主要通路。出乎意料的是，研究人員發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的 “別吃我" 信號分子CD47 對人巨噬細(xì)胞的吞噬作用幾乎無影響；與之相反，CD47 可顯著抑制小鼠巨噬細(xì)胞的吞噬作用。此外，研究人員確定 主要組織相容性復(fù)合體 I 類分子（MHC I） 是 ADCP有效的負(fù)向調(diào)控因子。
通過整合 AICP 與 ADCP 篩選結(jié)果，研究人員發(fā)現(xiàn)O - 連接糖基化通路和唾液酸化通路可同時負(fù)向調(diào)控 AICP 與 ADCP。CD43（一種高度唾液酸化的細(xì)胞表面糖蛋白）是 O - 連接糖基化與唾液酸化通路發(fā)揮抑制作用的主要介導(dǎo)分子。CD43 的抑制活性依賴其唾液酸殘基和胞外域長度，但不依賴經(jīng)典的唾液酸結(jié)合受體 SIGLEC-1、SIGLEC-7 與 SIGLEC-9。
CD43 表達(dá)會降低免疫效應(yīng)細(xì)胞與白血病細(xì)胞之間的相互作用親和力，這一結(jié)果與 “CD43 通過形成空間位阻或靜電糖萼屏障，減少細(xì)胞表面相互作用" 的模型一致。研究人員發(fā)現(xiàn) CD43 在急性髓系白血?。ˋML）患者樣本中高表達(dá)，使用抗體抑制 CD43 可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對 AML 細(xì)胞系及患者原代樣本的吞噬作用。最后，研究人員證實 CD43 不僅抑制人巨噬細(xì)胞的吞噬作用，還可抑制人自然殺傷（NK）細(xì)胞與人 T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

結(jié)論：
細(xì)胞表面糖蛋白CD43是先天免疫與適應(yīng)性抗白血病免疫反應(yīng)的強(qiáng)效抑制因子。CD43 對免疫細(xì)胞的抑制作用依賴于由O - 連接糖基化與唾液酸化通路介導(dǎo)的翻譯后唾液酸修飾。因此，唾液酸化 CD43可作為急性髓系白血病（AML）治療的潛在藥物靶點。

CD43（又稱唾液酸黏蛋白 Sialophorin / 白細(xì)胞唾液酸蛋白 Leukosialin）是I 型單次跨膜、高度 O - 糖基化、棒狀剛性黏蛋白樣糖蛋白，結(jié)構(gòu)上以超長、高負(fù)電、高度唾液酸化的胞外域為核心特征。CD43 從傳統(tǒng)免疫黏附分子，到該最新研究為人類 AML 主導(dǎo)的糖免疫檢查點，通過超長唾液酸化胞外域形成物理屏障，廣譜抑制固有與適應(yīng)性抗白血病免疫，是突破 AML 免疫治療耐藥的核心靶點。CD43功能研究正歷經(jīng)從免疫細(xì)胞黏附信號、T 細(xì)胞活化調(diào)控，到腫瘤糖免疫檢查點的范式升級，該《Science》重磅發(fā)現(xiàn)將其確立為 AML 中主導(dǎo)人類巨噬細(xì)胞吞噬抑制的核心 “別吃我" 信號，改寫血液腫瘤免疫逃逸認(rèn)知。